近期，南华大学杨健教授团队和中山大学蒋乐伦/易长青教授联合以色列理工学院Hossam Haick教授开发一种基于微针技术的连续药物/生物标志物监测系统（MCBM系统），旨在实现糖尿病患者组织间隙液中葡萄糖和二甲双胍浓度的实时微创监测。该系统结合双传感器微针与智能手机APP，通过无线传输将数据实时传送到手机，提供精准的药物动力学（PK）和药效学（PD）评估，帮助医生根据患者的实时数据调整药物剂量，从而实现个性化治疗。在体实验验证了该系统在监测准确性、生物相容性和安全性方面的优势，为糖尿病的精准治疗和个性化医疗提供了新的解决方案。
该工作以“Microneedle-based integrated pharmacokinetic and pharmacodynamic evaluation platform for personalized medicine” 为题近期发表在《Nature Communications》上(Doi:10.1038/s41467-025-61549-9)。南华大学电气工程学院杨健教授和以色列理工学院沃尔夫森化学工程学院龚霞博士以及中山大学生物医学工程学院郑颖博士为论文的共同第一作者，中山大学蒋乐伦教授/易长青教授和以色列理工学院的Hossam Haick教授为论文的共同通讯作者。
研究背景：糖尿病在全球影响着超过5亿人口，糖尿病的治疗管理已成为全球医疗健康领域的重大挑战。然而，当前的监测技术-尤其是针对治疗药物水平的监测-大多仍停留在侵入式和静态监测的方式，且与实时生理变化严重脱节。大多数治疗方案采用“一刀切”的方式，忽视了个体在药物吸收、代谢和反应方面的差异，易导致患者面临治疗效果不佳或引发毒副作用（如低血糖或乳酸酸中毒）。传统糖尿病诊疗管理定量给药和间歇性血糖监测方式，已无法满足个性化治疗的需求，尤其是在血糖和药物浓度的实时监测方面。这项新技术直接回应了这一未被满足的需求，为疾病状态和药物表现提供了动态、个性化的实时监测窗口。
针对糖尿病治疗管理需要对血糖水平和药物浓度进行精准调控问题，开发了基于微针的连续生物标志物/治疗药物监测系统（MCBM）。该可穿戴式微创微针系统集成了3D打印微针、纳米酶传感器和智能手机APP，实现了无线化实时追踪组织间隙液葡萄糖和二甲双胍水平（图1）。MCBM系统的工作原理类似于一个闭环诊断引擎。其微小的微针可无痛穿透皮肤表层，获取富含生物标志物的组织间液。该系统采用嵌有纳米酶的专用传感器，能以高特异性和稳定性同步检测葡萄糖与二甲双胍水平。检测信号通过蓝牙传输至智能手机APP，该程序可实时进行药物代谢动力学（PK）与药效学（PD）分析，生成个性化用药档案及剂量建议，甚至能在需要干预时向用户或医生发出警报。此研究已通过体外实验和体内试验（包括糖尿病大鼠模型）验证了该系统的有效性。MCBM设备与标准血糖仪及ELISA检测结果呈现高度相关性。更重要的是，它能捕捉到传统监测方法常遗漏的药物与葡萄糖水平动态波动。
图1. 基于智能手机的MCBM系统概念用于持续双重监测葡萄糖/二甲双胍和数据驱动的个性化治疗。
MCBM系统由可穿戴设备和定制APP组成。MCBM设备主要使用3D打印微针电极、可充电电池、PCB电路、3D打印适配器和外壳构建（图2）。它的尺寸为Ø40×12 mm3，这些组件通过按压组装成一个集成的MCBM设备。通过扫描电镜（SEM）观察微针，展示了不同视角下的3D打印微针。微针的尺寸为高2mm，宽900µm，具有四个微通道（宽度：500µm；深度：150µm）。光学断层扫描（OCT）图像揭示了微针穿刺过程，证明微针传感器可成功穿透大鼠皮肤。皮肤穿刺力学曲线表明临界穿刺力大约为6N，表明该传感器具有良好的穿刺性能。葡萄糖/二甲双胍传感器的改性过程如图所示，并通过SEM表征了Fe₂O₃/CuO复合材料和改性后的传感电极表面结构。二甲双胍传感器的改性过程及表征与葡萄糖传感器相类似，证明了其传感材料修饰电极过程的有效性。最后，采用人静脉内皮细胞（HUVEC）与传感器共同培养24小时、48小时和72小时后验证传感器生物相容性，细胞的活性未受显著影响。通过组织生物学分析传感器植入后24小时和72小时局部皮肤组织切片，并未出现明显的炎症反应，证明传感器具有良好生物相容性和安全性。
图2. 葡萄糖/二甲双胍传感器的组装与相关表征。
系统通过双传感器微针技术结合Fe₂O₃和CuO纳米酶材料，确保对葡萄糖和二甲双胍的高灵敏和选择性检测（图3）。葡萄糖电催化氧化机理依赖于Fe2O3/CuO复合活性材料，受益于电催化过程中Fe2O3和CuO在将葡萄糖转化为葡萄糖酸内酯过程中的协同作用。葡萄糖传感器展现出特异性的DPV特征峰电位（~+0.3 V），葡萄糖线性检测范围从2 mM到20 mM，峰电流与葡萄糖浓度呈现出较好的分段线性关系，并在不同干扰物下表现出良好的选择性。传感器在8小时内显示出较好的稳定性和重复性。二甲双胍电催化氧化机理是通过纳米Fe2O3材料电催化氧化二甲双胍为二甲双胍氧化态。与葡萄糖传感器不同，二甲双胍的DPV特征峰约为（~+0.2 V），且峰形不同。二甲双胍传感器展示出较好的二甲双胍DPV响应曲线，线性检测范围是0-60µM且稳定性和选择性较好。此外，双传感器还能够同时交叉检测葡萄糖和二甲双胍，并保持良好的重复性和稳定性。
图3. 葡萄糖/二甲双胍双传感器的离体分析性能。
使用自主研发的MCBM系统监测三只健康大鼠的体内动态葡萄糖和二甲双胍水平，并与标准血糖仪和二甲双胍ELISA试剂盒进行比较，MCBM系统可有效跟踪葡萄糖和二甲双胍波动（图4）。为了评估MCBM系统的准确性和一致性，对三只大鼠的在体监测数据进行Clarke误差网格分析和热谱分析。Clarke误差网格分析显示，MCBM系统的测量结果与标准方法高度一致。热谱图显示MCBM系统与标准方法相比在动态葡萄糖和二甲双胍监测中的差异不大。药代动力学分析中最大药物吸收量（AUC）和最大浓度（Rmax）分析同样验证表明了MCBM系统在不同大鼠中的准确性和可靠性。结果表明，MCBM系统在实时连续监测葡萄糖和二甲双胍方面具有优异的性能，为个性化治疗提供了有效支持。
图4. MCBM系统在体葡萄糖/二甲双胍监测性能。
为了进一步研究大鼠体重和年龄对药物动力学和药效学的影响，使用自主研发的MCBM系统进行了在体监测。结果显示不同体重和年龄的大鼠药代动力学模型的趋势相似，二甲双胍的PK曲线显示出先上升后下降的趋势，这与药物分布/消除过程是一致的。证明二甲双胍药物的最大浓度（Rmax）和AUC值在不同年龄和体重动物之间存在显著个体差异。因此，有必要调整药物给药策略以进行个性化治疗指导。本文还研究了治疗剂量调整对PK和PD的影响，并通过调整治疗方案以指导个性化治疗。在不同剂量下二甲双胍对三只相同年龄体重的糖尿病大鼠进行药代动力学监测评估。每个大鼠的最佳剂量都很明显，特别是对于不超过药物窗口范围的组。结合PD和PK分析，多维可视化平行坐标图中在第三象限的剂量组可以在安全治疗药物窗口范围内实现控制葡萄糖和二甲双胍的双重控制效果。最后，通过剂量调整优化确定了最佳的药物剂量，并进行长期药物监测，以观察其持续的降血糖效果和最大药物吸收浓度。长时间五次重复给药的最佳药物剂量治疗可以实现葡萄糖和二甲双胍的协同双重控制效果，表明个性化指导药物具有显著的成效。
综上，通过自主研发的MCBM系统不仅可以实时连续监测药物，还可以用于预测PK模型中的总药物暴露量和最大药物浓度。通过个性化调整药物剂量，葡萄糖和抗糖药物水平都可以控制在安全有效的范围内，达到最佳治疗效果，减少可能的副作用，有望实现更精确的糖尿病个性化治疗方案。
图5. 糖尿病大鼠的数据驱动管理和个性化治疗指导。
总结： 在迈向个性化医疗的重要突破中，以色列理工学院与中山大学和南华大学的研究团队联合开发出一款基于微针的可穿戴系统，该系统能直接从皮肤间质液中同步监测葡萄糖水平及广泛使用的糖尿病药物二甲双胍。这一创新成果与日益发展的智慧医疗愿景相契合，可穿戴生物传感器、人工智能与药理学在此交汇融合。未来研究团队计划通过定制传感化学体系，将该系统扩展应用于心血管疾病、癫痫等其他慢性病的监测领域。此项跨学科研究成功标志着动态、实时和个性化疾病管理新时代的到来。
本研究得到了深圳市科技计划（JCYJ20220818102201003，KCXFZ20230731094500001和JCYJ20220818102201002），中国国家自然科学基金（52305442、T2225010、51975597和32171399），广东省自然科学基金会（2022B1515020011），广州省传感器技术与生物医学仪器重点实验室基金（2020B121206077），以及欧盟LUCIA项目地平线欧洲研究与创新计划（101096473）和VOLABIOS（101156162）项目联合资助。
论文信息：Jian Yang, Xia Gong, Ying Zheng, Hong Duan, Shuijin Chen, Tong Wu, Changqing Yi*, Lelun Jiang*, Hossam Haick*. Microneedle-based integrated pharmacokinetic and pharmacodynamic evaluation platform for personalized medicine, Nature Communications, 16, 6260, 2025.
论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-61549-9。
